พระเจ้าซันโชครองราชย์ได้ไม่นานก็สวรรคตในปี ค.ศ. 1295 มาริอากลายเป็นผู้สำเร็จราชการแผ่นดินและผู้อบรมสั่งสอนพระเจ้าเฟร์นันโดที่ 4 พระราชโอรสที่มีพระชนมายุเพียง 10 พรรษาตามเงื่อนไขที่ระบุไว้ในพินัยกรรมของพระเจ้าซันโช

ปีแรกของการสำเร็จราชการเต็มไปด้วยความยากลำบากเมื่อพระนางต้องเผชิญหน้ากับการคิดคดของกลุ่มขุนนางที่ต้องการปลดพระนางออกจากการบริหารบ้านเมือง ทั้งยังประสบปัญหาใหญ่ทางเศรษฐกิจและความวุ่นวายในสังคม ข้อกังขาเรื่องความถูกต้องตามกฎหมายของการสมรสระหว่างมาริอากับกษัตริย์คนก่อนซึ่งเป็นการสมรสระหว่างลูกพี่ลูกน้องที่ไม่ได้รับการผ่อนผันจากสมเด็จพระสันตะปาปาก่อให้เกิดสงครามกลางเมืองนองเลือดในกัสติยาและเลออน กลุ่มขุนนางคนสำคัญได้ให้การสนับสนุนอัลฟอนโซ เด ลา เกร์ดา พระราชนัดดาของพระเจ้าอัลฟอนโซที่ 10 ที่ประกาศตนเป็นทายาทผู้ชอบธรรมตามกฎหมาย ขณะเดียวกันอินฟันเตฆวน พระอนุชาของพระเจ้าซันโชก็ประกาศตนเป็นกษัตริย์แห่งเลออน ดิเอโก เด ฮาโร ผู้ครอบครองบิซกายาได้ให้การสนับสนุนอินฟันเตฆวน มานุเอล พระภาติยะของพระเจ้าอัลฟอนโซที่ 10 ขณะที่ตระกูลเด ลาราซึ่งตามพินัยกรรมของพระเจ้าซันโชได้มอบหมายให้ดูแลพระราชินีและพระราชโอรสมีคู่ต่อกรคืออินฟันเตเอนริเก พระอนุชาของพระเจ้าซันโชที่ 3 ผู้ได้รับเลือกจากราชสำนักให้ทำหน้าที่สำเร็จราชการแผ่นดิน ขณะที่มาริอาได้รับสิทธิ์ในการดูแลพระราชโอรส ผู้ท้าชิงทั้งหลายต่างมองหาการสนับสนุนจากประเทศข้างเคียง พระเจ้าไชเมที่ 2 แห่งอารากอนใช้การสนับสนุนอัลฟอนโซ เด ลา เกร์ดาเป็นข้ออ้างในการผนวกราชอาณาจักรมูร์เซีย มาริอาต้านทานอารากอนไว้ไม่ให้เข้ายึดราชอาณาจักร สงครามกับอารากอนดำเนินต่อไปตลอดช่วงวัยเยาว์ของพระเจ้าเฟร์นันโดที่ 4

อีกฝั่งหนึ่ง ฟีลิปผู้รูปงามแห่งฝรั่งเศส กษัตริย์คู่สมรสแห่งนาวาร์ ต้องการได้อาณาเขตที่เคยเป็นของนาวาร์กลับคืนไป ไหวพริบทางการทูตอันยอดเยี่ยมของมาริอาทำให้สามารถสงบศึกกับฟีลิปผู้รูปงามได้ สุดท้ายพระเจ้าดีนิสแห่งโปรตุเกสได้อาศัยสถานการณ์นี้เรียกร้องให้ขีดเส้นแบ่งพรมแดนที่ชัดเจน มาริอาได้ลงนามในสนธิสัญญาที่ทำให้กัสติยาสูญเสียดินแดนส่วนหนึ่งไปแลกกับการที่โปรตุเกสจะไม่ให้การสนับสนุนใดๆ แก่กลุ่มกบฏ มีการสมรสเพื่อผนึกสันติภาพสองคู่ คือ กองสเติงซาแห่งโปรตุเกสกับพระเจ้าเฟร์นันโดที่ 4 และอาฟงซู ทายาทในบัลลังก์โปรตุเกสกับเบียตริซ พระราชธิดาของพระเจ้าซันโชที่ 4 กับมาริอา ในกัสติยามาริอาพยายามแก้ไขปัญหากับกลุ่มขุนนางด้วยสันติวิธี แต่ก็ไม่ดีพอที่จะทำให้การท้าทายอำนาจยุติลง

ความรุนแรงจากกลุ่มขุนนางและการรุกรานจากกองทัพต่างแดนส่งผลให้กัสติยาเสียหายอย่างหนักจนทำให้ท้องพระคลังร่อยหรอ มาริอาพยายามแก้ไขสถานการณ์ด้วยการออกเหรียญเงินตราในนามของพระราชโอรส การถอนตัวออกจากการชิงชัยของโปรตุเกสกับฝรั่งเศสและสถานการณ์ทางเศรษฐกิจที่ดีขึ้นทำให้กลุ่มกบฏอ่อนกำลังลง กลุ่มผู้สนับสนุนทิ้งอินฟันเตฆวนในปี ค.ศ. 1300 สนธิสัญญาสันติภาพระหว่างอินฟันเตเอนริเกกับตระกูลเด ลาราผู้เป็นคู่อริจากการทำข้อตกลงสมรสนำพาความสงบสุขมาสู่กัสติยา

ในปี ค.ศ. 1301 สมเด็จพระสันตะปาปาโบนิเฟสที่ 8 มีโองการให้การสมรสของพระนางกับพระเจ้าซันโชที่ 4 ชอบด้วยกฎหมาย อันเป็นการการันตีสิทธิ์ในการขึ้นครองบัลลังก์ของพระราชโอรส ทว่าในปีเดียวกันอินฟันเตฆวน เด ลารา ผู้ได้รับความไว้วางใจจากพระเจ้าเฟร์นันโดที่ 4 ได้ยุยยงให้กษัตริย์วัย 16 พรรษาต่อต้านพระราชมารดาขึ้นบริหารบ้านเมืองด้วยพระองค์เอง ทว่าไม่นานพระเจ้าเฟร์นันโดก็ถูกพระปิตุลาหักหลัง มาริอาไดกลับมาทำหน้าที่เป็นคนกลางระหว่างสองฝ่ายเพื่อเอาราชบัลลังก์กลับคืนมาให้พระราชโอรสที่สวรรคตในปี ค.ศ. 1312 โดยที่ยังคงขัดแย้งกับกลุ่มขุนนาง